MİNYATÜR LABORATUVARLAR – 1

Bilim insanları yeni teknolojiler geliştirdikçe, günlük hayatımızda kullandığımız bazı kelimelerin anlamları değişmese de zihnimizde yarattıkları imgeler değişikliğe uğruyor zaman içinde. Laboratuvar kelimesi de bunlardan biri. Test tüpleri, gri boyalı mekanik ölçüm cihazları, içlerinde değişik kimyasalların durduğu tahta dolaplardan beyaz önlükleri ile süper hızlı ekipmanlara test edilecek örnekleri yerleştiren araştırmacıların sonuçları bir çırpıda veren bilgisayarların başında oturduğu yerlere dönüştü laboratuvar kelimesinin canlandırdığı imgeler. Yakın gelecekte ise tam donanımlı bir laboratuvarda yapılabilecek bütün kimyasal analizleri yapabilen pantolon cebine sığacak kadar küçük bir alet aklımıza gelecek laboratuvar dendiğinde.

1990 başından bu yana farklı disiplinlerden araştırmacılar geleneksel tam donanımlı laboratuvarda yapılan farklı analiz ve testlerin daha küçük hacimlerde ve daha hızlı yapılabilecek mikro ölçeklerde analiz sistemleri üzerinde çalışmaktalar. Mikro ölçeklerde analiz yapabilen sistemler mikroakışkanlar teknolojileri kullanılarak üretiliyorlar. Araştırmacıların meyvelerini toplamaya başladıkları Mikro Bütüncül Analiz Sistemleri, μBA Sistemleri, (ing. Micro Total Analysis Systems) ya da Minyatür Laboratuvar (ing. Lab-On-a-Chip, LOC) adı verilen bu yeni teknoloji kimya, biyoloji, medikal bilimler alanında çığır açacak, yaşamımızda yer edinebilecek bir potansiyele sahip. Minyatür Laboratuvarlar bilgisayarlarda bulunan mikroçiplerin üretim teknolojilerine benzer teknolojilerle üretilen ve bütün laboratuvar işlemlerinin eşzamanlı olarak bir kaç cm² ebadındaki çip üzerinde yapılmasını hedefleyen cihazlar. Bu cihazların üzerinde bulunan mikro üretim teknikleri ile üretilmiş valfler, kanallar, reaktörler, detektörler ve pompalar mikro-akışkanlar prensipleri ile örneklerin analizlerine imkan sağlıyor. Birçok akışkan devresinin bulunduğu bu yapılar çeşitli isimlerle adlandırılıyorlar literatürde: bioçip, minyatür laboratuvar, mikro sistemler ya da mikro bütüncül analiz sistemleri gibi.

Neden Minyatür Laboratuvar?
Hepimizin hastanelere yolu düşmüş, teşhis ve tanı için gerekli laboratuvar analizlerinin yapılması için kan, idrar ya da doku örnekleri vermişizdir. Sonuçların teslim süresi (oldukça kısalmış bile olsa) ve laboratuvar işlemlerinin maliyeti genelde hep bir şikayet konusudur. µBA Sistemleri ya da Minyatür Laboratuvar fikrinin temelinde de pahalı kimyasalların daha az kullanılarak laboratuvar işlemlerinin maliyetinin düşürülmesi ve aynı anda birçok farklı analizin yapılarak sonuçların en hızlı şekilde alınmasına duyulan ihtiyaç yatmakta.

Mikro analiz sistemlerinin boyutlarının küçülmesinin en önemli avantajı laboratuvar analizleri için ihtiyaç duyulan örnek ve kullanılan kimyasal miktarlarındaki azalma. Bir an hacim hesaplarını öğrendiğimiz ilkokul günlerine dönelim bu azalmanın nasıl gerçekleştiğini görmek için. Bir ölçümü yapmak için gerekli reaktör ya da detektörün karakteristik uzunluğunun a birim olduğunu düşünelim. Bu reaktörün hacmi kabaca a³ mertebelerinde olacaktır. µBA Sistemlerinde bir ölçüm için ihtiyaç duyulan karakteristik uzunluk geleneksel analiz sistemlerinin gerektirdiğinden ortalamada 100 kat daha küçüktür. Diğer bir deyişle, µBA sistemlerinde analiz için ihtiyaç duyulan sıvı miktarı geleneksel sistemlere göre 100³ kat yani milyon defa daha az olacaktır. Laboratuvar analizi için gereken kimyasal miktarlar mililitrelerden nanolitrelere (10^-9 litre) ya da pikolitrelere (10^-12 litre) düşecektir. Analizler için gerekli yüksek maliyetli kimyasallara ve tehlikeli radyoaktif elementlere daha az ihtiyaç duyulacak olması analiz maliyetlerinin azalması ve analizlerin daha az tehlikeli olması anlamına gelmekte^[1].

Çok küçük hacimlerle ve cihazlarla analizlerin yapılabilmesinin bir diğer avantajı da analizi yapılacak örneklerin cihaza değil cihazın örneklere götürülebilecek olması; diğer bir deyişle taşınabilirlik. Taşınabilirlik dediğimizde aklımıza hemen elle taşınan cihazlar gelmekte. Oysa elde kullanılan cihazlar tanım gereği taşınabilirken her taşınabilir cihaz elde kullanılamıyor. Ancak tasarım ve performans kriterleri birbirlerine yakın olduğundan aynı kategoride değerlendirilebilecek bu cihazların potansiyel kullanım alanları çok geniş^[2]. Diyabet hastalarının ya da hamilelik sırasında şekerlerini ölçmek durumunda olan kadınların kullandıkları glükoz ölçme cihazları taşınabilirliğin yaşamımıza getirebileceği kolaylıkların güzel bir örneği^[2,3]. Halihazırda kullanıcının müdahale etmesine ihtiyaç duymayan membran ya da kağıt üzerinde yanal kapiler hareket (düşük kesit çapına sahip katı yüzey ve sıvı arasındaki moleküler etkileşim sonucu oluşan hareketler) prensipleri ile taşınabilir tanı testleri (hamilelik testleri, glükoz testleri gibi) üreten firmalar µBA sistemlerinin getireceği çözümler üzerinde çalışmaya başlamış durumdalar. Örneğin ticari olarak piyasaya sürülmüş olan iSTAT isimli cihaz elektrolit seviyeleri gibi klinik kimyasal ölçümleri ve sınırlı sayıda immünolojik testleri mikro akışkanlar ve elektrokimyasal yöntemler ile yaparken minyatür laboratuvar teknolojilerini kullanıyor^[3]. Taşınabilirlik sadece hastaların hemen elinin altında olabilecek ve hızlı testler yapılan cihazlar üretilmesi anlamına gelmiyor. Kanserojen maddelerin, biyolojik kirleticilerin, zehirli kimyasalların ya da patlama riski olan malzemelerin yoğun olduğu ortamlar gibi gerçek zamanlı verilerin ve hızlı karar almanın önemli olduğu durumlarda küçük, taşınabilir ve hızlı sonuçlar veren minyatür laboratuvarların kullanım alanlarından^[2]. Kimyasal ve biyolojik silahların gölgesinde ve korkusunda yaşayan günümüz insanlığının, tehlikeli işlerde çalışan işçilerin güvenliklerini artıracak çözümlere olanak sağlayabilecek bir teknoloji µBA sistemleri.

Türbülans terimini birçok okuyucumuz büyük olasılıkla sadece uçaklarda pilotların anonsları sırasında duymuştur. Oysa akışkanlar mekaniğinde önemli yeri olan bu kavram bir akışkanın akış halindeki düzensizliğini ifade eder. Türbülanslı bir akışta akışkan kaotik bir şekilde hareket eder. Laminar akış ise türbülanslı akışın tersine akışkanın düzenli bir şekilde aktığı akış rejimlerini ifade eder. Bir akışkanın türbülanslı ya da laminar akış rejiminde akıp akmadığının tespiti için akışkanlar mekaniği hesaplarında Reynolds Sayısı (Re) adı verilen boyutsuz bir sayı kullanılır. Basitçe, atalet kuvvetlerinin vizkozite (ağdalık) kuvvetlerine oranı olarak hesaplanan Reynolds sayısı 2,000 ve üzerinde ise akışkanın türbülanslı bir akış rejiminde, 1000 ve altında ise laminar akış düzeninde olduğu anlamına gelmektedir. 1000 ve 2000 arasındaki Reynolds sayılarında akışkanlar iki akış rejimi içinde de bulunabilirler. Mikro ölçeklerde yani µBa sistemlerinde akan akışkanların Reynolds sayıları genellikle 1’in altındadır. Diğer bir deyişle minyatür laboratuvar kanalları içerisinde akan sıvılar tamamen laminar akış rejiminde hareket ederler. Teorik modeller ve hesaplamalar akışın düzenli olduğu durumları hassas bir şekilde betimleyebilirler. Bu nedenle düzenli bir akış rejimine sahip bu akışkanların çip içerisindeki davranışlarını tahmin etmek oldukça kolaydır^[1]. Minyatür Laboratuvarlar içerisindeki akışın düzenliliği moleküler seviyedeki etkileşimlerin ve moleküler derişimlerin kontrolüne olanak sağlar. Bu sayede büyük enstrümanlarda mümkün olmayan farklı fiziksel ve kimyasal süreçlerin kullanımı minyatür laboratuvarlarda mümkün hale gelir^[4].

Yüksek ya da düşük teknolojili bütün sistemlerde birbirine bağlanan farklı elemanların sayısı hata noktalarının sayısını artırmaktadır. Şüphesiz, bir sistem içerisindeki hata noktalarının sayısı o sistemin arıza yapma riskini belirler. Bilgisayar ve elektronik alanında entegre devrelerin üretimi ile elektronik cihazların performansları ve verimlilikleri nasıl artırıldı ise benzer bir yaklaşım minyatür laboratuvar araştırmacıları tarafından da geliştirilmiş. Mikro pompalar, kanallar ve reaktörler gibi birbirlerinden farklı elemanların aynı entegre çip üzerinde kullanılması ile aynı anda birçok işlemi yapan karmaşık entegre µBA devrelerinin seri üretiminin yapılması maliyetleri çarpıcı oranlarda düşürmekte^[1]. Geleneksel yöntemlerle 256 enzimin test edilmesi için gerekli pompalar, valfler ve tüplerden oluşacak bir sistemin maliyeti on binlerce dolara mal olacakken mikro üretim yöntemleri ile üretilen 256 farklı göz, binlerce kanal ve karmaşık bir akış sistemi içeren minyatür bir laboratuvar çipinin maliyeti yüz dolarlar mertebesinde kalıyor^[1,5].

Minyatür Laboratuvarlar geleneksel laboratuvarların yerini almaktan henüz uzaklar. Mikro akışkan teknolojilerini ve mikro üretim tekniklerini geliştirmek hem çeşitli zorlukları olan hem de yüksek miktarda araştırma fonlarına ihtiyaç duyan farklı disiplinlerin bir arada çalışmasını gerektiren konular.

[vimeo 22999280 w=500]

Harvard laboratuvarlarında mikro üretim teknikleri ile doku mühendisliği yöntemlerini birleştirerek üretilen çip üzerinde akciğer fonksiyonları taklit ediliyor. Bu bioçip ilaç araştırmalarında ihtiyaç duyulan in vitro çalışmaların daha hızlı ve gerçeğe yakın olmasını sağlayarak hayvan deneylerine olan ihtiyacı azaltma ve dolayısı ile ilaç araştırmalarının maliyetlerini düşürme potansiyeline sahip.

Mikro Bütüncül Analiz Sistemlerini Tasarlamak
Minyatür laboratuvarları, büyük ölçekli analitik bir sürecin belli bir kısmının ya da tamamının küçük ölçekte imalatı ya da bir problemi çözmek için kullanılan cihazların küçültülmesi olarak görmek mümkün. Ancak akışkanların mikro ölçeklerde davranışları büyük ölçeklere göre farklılıklar gösteriyor. Bu farklılıklar µBA sistemlerinin tasarlanması sırasında farklılıklardan kaynaklanan hem yeni teknolojik olanakların hem de problemlerin göz önünde bulundurulmasını gerektiriyor. Örneğin, laminar rejimde akan mikro-akışkanların moleküler seviyedeki etkileşimlerini tespit etmek kolaylaşırken analiz için gerekli kimyasal ile örneğin birbirine karışmasını sağlamak zorlaşıyor.

Bütün mühendislik çözümlerinde olduğu gibi µBA sistemlerinin üretimine başlamadan önce çözülmek istenen problemin tam olarak tanımlanması başarılı bir minyatür laboratuvar uygulamasının ilk adımı. İkinci adım ise o güne kadar gelmiş teknoloji ve bilgi birikimini kullanarak mikro sistemin tasarımı geliyor. Uygun fonksiyonların bir araya getirilerek parça sayısının azaltılması, mikro imalat gerektiren parça sayısının mümkün mertebe minimumda tutulması, en az sayıda adım ile montajı yapılacak bir çözüme ulaşılması gibi noktaların tasarım sırasında göz önünde bulundurulması gerekiyor. Tasarım sırasında ne kadar üzerinde düşünülmüş ve çözüm üretilmiş olursa olsun oluşturulan mikro sistemin iyileştirmeye açık kısımları kalacaktır. Bu nedenle tasarımın simülasyonunun yapılması ve simülasyon sonuçlarına göre sistemin optimizasyonu yapıldıktan sonra prototip uygulamasına geçilmesi başarılı bir mikro sistem üretiminin temel adımlarından. Bütün bu aşamaların ardından bir sonraki yazımızda değineceğimiz mikro imalat yöntemleri ile prototipi üretilen sistem performans testlerine tabi tutuluyor. Performans testlerinin sonucuna göre problemin tekrar ele alınması ya da tasarlanan çipin ürettiği sonuçların gerçek uygulamadan beklenen analitik sonuçları verip vermediğinin kontrolü gerekiyor. Ancak hem performans hem de analitik kontrolleri geçen sistemler seri üretime ya da ele alınan problemin çözümüne yönelik imalata hazır hale geliyor^[2].

Şu anda çok sayıda araştırmacı ya da firma µBA sistemlerini geliştirmekte ya da mikro üretim teknikleri ile üretmekte. Bu grupların önerdiği çözümlerden birkaçını ve analiz sistemlerinin mikro boyutlarda üretim yöntemlerini Şubat 2014 sayımızda inceleyeceğiz.

---