Türkiye Genom Projesi

1990’da başlayan ve 2003’te sonlanan İnsan Genom Projesi kapsamında, ilk defa bir insanın tüm bir genomu dizilenmiş, insanın genetik kitabı okunmuştu. Geçen 9 yıl içinde DNA okuma teknolojilerinde büyük gelişmeler yaşandı ve DNA dizileme çalışmalarına yenileri eklendi. Günümüzde, 1000 Genomes Project ve Genome 10K Project gibi onlarca dizileme projesi sürmekte.

Bu projelerden biri bizi oldukça ilgilendiriyor. Çünkü bu proje, Türkiye genomunu diziliyor. Boğaziçi Üniversitesi bünyesinde gerçekleştirilen çalışma kapsamında, 17 Türkiye vatandaşının genom dizilemesi çoktan bitirilmiş durumda.

Türkiye Genom Projesi olarak bilinen bu projenin sonuçları, geçtiğimiz günlerde (20 Ocak) Boğaziçi Üniversitesi’nde bir çalıştayda açıklandı. Türkiye’de ilk defa bu çapta bir dizileme çalışması gerçekleştirildiği için ilgi çeken çalıştaya ait notlara beraber göz atalım.

Proje Nasıl Başladı?

Projeyi başlatan kıvılcım, Boğaziçi Üniversitesi bünyesinde gerçekleşen Behçet hastalığı üzerine gerçekleştirilen çalışmalar sırasında ortaya çıktı. Araştırma kapsamında 104 kişinin temel düzeyde genomları incelendi. Bu incelemeler sırasında Behçet hastalığı ile ilişkilendirilecek bazı mutasyonlar (DNA üzerinde değişiklikler) tespit edilse de, yeterli görülmediği için tüm genom taranmasının yararlı olacağı düşünüldü.

Bu noktada Boğaziçi Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, Kore menşeili DNA Dizileme ve Analiz firması Macrogen ile görüşmeye geçti. Ancak, görüşmelerden sonra, eldeki verilerin (DNA dizilimlerinin ve analizlerinin) kontrolünün Macrogen firmasında kalacağı fark edildi ve bu anlaşmadan vazgeçildi. Bunun üzerine, araştırmacılar, bu işi Türkiye içinde kendi olanakları ile gerçekleştirmeyi öne sürdüler.

Ancak bu sefer çalışmalarını, genomdaki belirli bölgeleri değil; genomun tamamını dizilemeye yoğunlaştırdılar. Behçet hastalığı ile ilişkili olan genlerin bulunma projesi, Türkiye Genom Projesi‘ne dönüştü.

Kimler Seçildi?

Örnekler, farklı illerde yaşayan 11’i erkek ve 6’sı kadın, 17 sağlıklı bireyden elde edilen kan hücrelerinden elde edildi. Türkiye coğrafyasına yayılan bu 17 kişi seçilirken, kişilerin 4 nesildir bulunduğu topraklarda yaşamasına ve bu 4 nesilin kalıtsal bir hastalığa sahip olmamasına dikkat edildi.

İki etapta gerçekleştirilen projenin ilk basamağında  4 şehirden, İstanbul, Ankara, Nevşehir ve Diyarbarkır’dan bireyler seçildi ve yüksek kalitede DNA dizilemeleri gerçekleştirildi. Sonraki basamakta kalan 13 kişinin DNA örnekleri dizilendi.

Bireylerin isim ve kimlik bilgileri açıklanmayacak ve diğer dizileme projelerinde olduğu gibi anonim olarak tutulacak.

Dizileme Çin’de, Analizler Türkiye’de…

Türkiye’deki bu bireylerden kan örneklerinin alınmasından sonra, hücrelerden genomik DNA toplandı. Elde edilen bu DNA örneklerinin dizileme çalışmaları Türkiye’de değil, Çin’de gerçekleştirildi. Dizileme konusunda Dünya devleri arasında sayılan Çinli BGI firması ile anlaşıldı. BGI’nın elde edilen DNA dizi bilgileri ise Türkiye’ye gönderildi ve tüm analizler yine Türkiye’de gerçekleştirildi.

DNA Bilgileri Açıklanacak mı?

Proje sonucunda elde edilen DNA dizileri, şimdilik sadece Boğaziçi Üniversitesi’ndeki analiz çalışmaları için kullanılıyor. Yani genel kullanıma kapalı. Ancak yakın zaman içinde TRGENOM veritabanı adıyla halka açılacak. Türkiye’de emsal bir çalışma olmadığı için, bu bilgilerin açıklanması hala yoğun olarak tartışılıyor.

Bu noktada ilk dikkat çekilen nokta ise, DNA bilgilerinin sahiplerinin bu bilgilerin açıklanmasına izin verip vermeyeceği. Ancak, genel görüş bu bilgileri kamu malı olması yönünde. Olası hukuksal sorunları halletmek amacıyla, araştırma grubunun Bilim Bakanlığı’nın da desteğini aldığı belirtiliyor.

İlk Bulgular

Elde edilen bilgilerin yorumlanması oldukça önemli ve kritik bir nokta. Çünkü, “Türklerde x geni bulundu” ya da “Türkler x hastalığına daha yatkın” gibi kesin bir ifade, ciddi yanlış anlaşılmalara neden olabiliyor. “Sadece Türkiye’de görülen bir gen” diye bir şey olmadığı gibi. Türkleri diğer ülkelerden ayıran bir gen de yok. Sonuçların açıklandığı çalıştayda bu konunun altı dikkatle çizildi. Toplumları ayıran farklar, oldukça küçük genetik farklardan oluşuyor.  Bu farkların büyük bir oranı tek harflik (A,T,C,G) değişikliklerden ibaret. Bu değişiklikler, silinme, eklenme ya da harf değişimi olarak kendini gösterebiliyor.

Önceki dizileme çalışmalarından ve Türkiye Genom Projesi’nden elde edilen bilgiler, genetik çeşitliliği sağlayan faktörün, ırk, din ten rengi veya dil olmadığını gösteriyor. Buna göre çeşitliliği sağlayan tek faktör coğrafi konum. Türkiye Genom Projesi’nde ortaya çıkan veriler, bu bağlamda Türklerin Avrupa genomuna oldukça yakın olduğunu gösteriyor. Ortadoğu’da benzeri bir çalışma olmadığından doğrudan kıyaslama yapılamıyor.

Analizler hala devam etse de bazı bulgular ortaya çıkmaya başladı. Bunlardan biri MAPT geni ile ilgili. Dünya üzerinde H1 ve H2 adı verilen iki versiyonu bulunan bu genin bazı hastalıklarla bağlantılı olduğuna dair önemli kanıtlar bulunuyor. Bu versiyonlardan H2’nin Alzheimer, Parkinson gibi nörodejeneretif hastalıklarla ilişkili olduğu biliniyor. Önceki çalışmalardan Avrupa’daki H2 oranının %20 civarında olduğu biliniyordu. Türkiye Genom Projesi kapsamında yapılan analizler, Türkiye’deki H2 oranının %35 olduğunu gösteriyor. Yani Avrupa’dan biraz daha fazla. Ancak, bu durum, Türklerin Alzheimer’a daha yatkın olduğunu göstermiyor. Hesaba katılması gereken diğer bir çok faktörün olduğunun altı çiziliyor.

Yöntem ve Maliyetiler

Dizileme projelerinin ilki olan İnsan Genom Projesi (1990) kapsamında 4 kişinin genomu okunmuş ve 3-10 milyon dolara mal olmuştu. Günümüz teknolojileri ile birlikte, bir insanın genomunun dizilenmesi yaklaşık olarak 5 bin dolara kadar inmiş durumda. Ancak, elde edilen dizinin analizi işin başka bir maliyetini oluşturuyor.

Günümüzde dizileme projeleri Illumina, SOLiD, Ion torrent gibi sistemlerin cihazlarını kullanıyor. Bu DNA dizileme cihazları üreten firmalar, 1980’ler itibari ile eski dizileme yöntemlerinin yerini de almış durumda. Ancak, bu cihazların çalışma yöntemi gereği, her defasında 100-400 harflik okuma gerçekleştirebiliyor. 3 milyar harfin barındığı genomda, bu harf parçalarının okunması ve bütün oluşturacak şekilde birleştirilmesi büyük bir sorun.

İnsan genomunun %50’si kadarı tekrarlardan oluşmasından dolayı, okunan DNA parçalarının, insan genomunda nereye denk geldiğini bulmak ve verileri birleştirmek ciddi emek istiyor. Bu noktada bilgisayar desteğinin önemi anlaşılıyor. Basit bir örnekle, TGP’de tek bir genomunun dizilenmesi için 200 işlemcinin paralel olarak 10 saat boyunca çalışması gerekmiş. Sol tarafta, Türkiye Genom Projesi‘nde kullanılan işlemciler gözüküyor.

Kullanılan dizileme cihazı popüler bir dizileme cihazı olan Illumina Hiseq2000. Her çalışmada 100 bazlık okuma yapabilen bu cihaz, kısıtlı okuması yüzünden, ciddi bir biyoinformatik yükü getiriyor. 1000 baz başına 0.04$ maliyet içermesi açısından oldukça uygun. Cihazın satış fiyatı ise 690.000$ civarında. Günümüzde kullanılan diğer dizileme cihazlarının maliyet bilgilerine aşağıdan ulaşabilirsiniz.  (Ref: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21592312)

Bunun yanı sıra, güçlü işlemci ağları ile hesaplamalı çalışmalar gerçekleştiriliyor. Bu sayede, dizilenen parçalar, tek bir bütün olacak şekilde birleştirilebiliyor. Bu amaçla kullanılan programlar ise MrFast/MrsFast.

Günümüzde dizileme maliyetini sınırlandıran en önemli etkenlerden biri de bu işlemci gücü olduğu belirtiliyor. Kimi firmalar, bu sorunu çözmek için, bir ağa bağlı onlarca bilgisayardan oluşan bulut işlemcileri (Google Cloud, Amazon) kullanıyor.

Ne İşe Yarayacak?

Bu projenin oldukça geç kalınmış bir proje olduğu konusunda birçok araştırmacı hemfikir. İnsan genom projesin’de yer alan ABD, İngiltere, Çin, Japonya, Almanya ve Fransa’nın yanı sıra, bir çok ülke kendi genom haritasını çıkarmak için çoktandır araştırmalar gerçekleştirmekte. 2009 yılında sadece 6 kişinin genomu bilinirken, yıl 2011’e geldiğinde 2500’den fazla kişinin tüm genomu dizilendi. Bu konuda büyük bir yarışın olduğu aşikar durumda.  Bu sebeple, Türkiye’nin genetik yarışta geri kalmaması ve bir adım atması açısından önemli bir basamak olacak.

Anadolu’ya özgü (daha doğrusu, Anadolu’da sıkça görülen) bazı hastalıklar bulunuyor. Örneğin Ailevi Akdeniz Ateşi gibi. Türkiye’de gerçekleştirilecek geniş kapsamlı bir genom projeleri, bu hastalıkların genetik sebeplerini ortaya çıkarılması açısından da önem içeriyor.

Her birimizin DNA’sında insanlığın geçmişi yatıyor. Bu bağlamda, Anadolu gibi önemli bir coğrafi geçiş bölgesine ait genetik izler, insanlığın tarihine dair önemli ipuçları verebilir.

Her şeyin ötesinde, bu tür projeler, biyomedikal firmaların DNA dizileme teknolojilerine yatırım yapmasını teşvik ediyor. Gelişen teknolojiler, maliyeti düşürürken, dizileme ve analiz sürelerini kısaltıyor. Tüm bu gelişmeler, geleceğin  kişiselleştirilmiş tıbbını bize  daha yaklaştırıyor. Genel tedavi yöntemlerinden kişiye özel tedavi yöntemlerine geçişin kapılarını açıyor.

Uluslararası Diğer Projeler

Şu anda, Dünya üzerinde benzer projeler de sürdürülmekte. Bunlardan HAPMAP, 4 toplum üzerinde 270 bireyin genomunu dizilemeyi amaçlıyor. HGDP adlı (Human Genome Diversity Project) başka bir proje de ise 52 toplum içinde 1050 bireyin genomunu dizilenecek.

Bu projelerin de üstünde olan 1000 Human Genome Project‘in amacı ise 2500 bireyin genomunun dizilenmesi. Eylül 2011 verilerine göre, bu proje kapsamında şimdiden 14 toplum içinde 1197 birey dizilenmiş durumda. 1000 Human Genome Project’teki  DNA dizileme çözünürlük oranı* 5x iken, Türkiye Genom Projesi’ndeki çözünürlük oranının x36 olduğunu belirtmekte fayda var.

[*] DNA dizileme çalışmalarında, çözünürlük oranı, dizi üzerindeki bir harfin kaç defa bağımsız çalışmalarla doğru olup olmadığı anlatılıyor. 5x’lik bir oran, bir harfin doğruluğunun 5 kez test edilmesini gösterirken, 36x çözünürlük oranı, bir harfin doğruluğunun ortalama olarak 36 defa konrol edildiğini gösteriyor. Bu bağlamda, Türkiye Genom Projesi‘nden elde edilen dizi bilgilerinin dünya şartlarına göre yüksek kalitede olduğu söylenebilir.

Peki Bundan Sonra?

Türkiye Genom Projesi’nin sonuçları henüz bir makalede yayınlanmadı. Muhtemelen analiz sonuçları tamamlanır tamamlanmaz, çalışmaya ait bir makale yayınlanacak. Bunun ardından, bu pilot projenin devamı gerçekleştirilecek.

Araştırmacıların gelecek planlarından biri de Y kromozomunu ve Mitokondriyel genomu dizilemek. Y kromozomu sadece babadan, mitokondriyel genom ise sadece anneden kalıtıldığı için, bu bilgiler toplum genetiğinde önemli rol oynuyor.

Gelecek projelerde geliştirilecek olan diğer bir nokta, örnek sayısı. “İnsan nedir?” sorusunda cevap aranıyor. Ancak, bu sorunun cevabı tek bir insana bakılarak verilemiyor. Popülasyona bakılmalı. Bu noktada DNA’yı bir araç olarak görmekte fayda var. Türkiye Genom Projesi kapsamında incelenen 17 kişinin tüm Türkiye’yi temsil edemeyeceği de altı çizilen diğer noktalardan biri. Zaten, araştırmacılar bunun bir pilot proje olduğunu, Türkiye’yi temsil edecek bir çalışma için en az 100 kişinin dizilenmesi gerektiğini beliritiyorlar. Bu sebeple, sonraki çalışmalar, 100 kişi ve üstüne çıkıp daha genel sonuçlar elde edecek.